Los investigadores han presentado el descubrimiento de una pequeña molécula con el potencial de abordar la causa fundamental de la enfermedad de células falciformes al aumentar los niveles de hemoglobina fetal, una forma saludable que los adultos normalmente no producen. El fármaco podría formularse en un cómodo comprimido diario.

Para los millones de personas que padecen la enfermedad de células falciformes en todo el mundo, sólo existen unas pocas opciones de tratamiento, que incluyen arriesgados trasplantes de médula ósea, terapia génica u otros tratamientos que abordan un subconjunto de síntomas.

Los investigadores han presentado sus resultados en la reunión de primavera de la Sociedad Química Americana (ACS). "Utilizando nuestra propia sonda de moléculas pequeñas y las bibliotecas de ARN guía CRISPR, hemos analizado un modelo celular relevante para la enfermedad que nos ha permitido identificar una diana para el tratamiento", ha afirmado el doctor Ivan V. Efremov, director senior y jefe de química medicinal de Fulcrum Therapeutics.

La anemia de células falciformes se produce cuando el gen responsable de instruir a las células para que produzcan dos de las cuatro proteínas de la hemoglobina contiene un error. La mutación hace que la hemoglobina adopte una forma rígida, parecida a la de una hoz, lo que provoca una reducción del transporte de oxígeno por todo el cuerpo.

Las células de forma irregular se atascan en los vasos sanguíneos, provocando episodios dolorosos conocidos como crisis vaso-oclusivas. Las células también mueren mucho antes que los glóbulos rojos normales, lo que provoca anemia. Además de estos síntomas, los pacientes corren un alto riesgo de padecer derrames cerebrales, enfermedades cardíacas, insuficiencia renal y otras afecciones potencialmente mortales.

Curiosamente, los pacientes con anemia falciforme no empiezan su vida con una hemoglobina defectuosa. Mientras están en el útero, los humanos fabrican hemoglobina "fetal" que transporta el oxígeno normalmente. Sin embargo, tres o cuatro meses después del nacimiento, las células dejan de expresar la hemoglobina fetal y pasan a una versión adulta. La hemoglobina adulta que expresan los pacientes con anemia falciforme es defectuosa, pero siguen teniendo células madre en su médula ósea con el potencial de producir hemoglobina fetal.

Los pacientes que tienen lo que se denomina persistencia hereditaria de hemoglobina fetal aprovechan este recurso automáticamente. "Tienen la mutación de la célula falciforme, pero otras mutaciones adicionales dan lugar a una expresión continua de la hemoglobina fetal en la edad adulta", ha afirmado el doctor Christopher Moxham, director científico de Fulcrum Therapeutics. Con niveles de hemoglobina fetal en torno al 25-30%, dice, se restablece la función de los glóbulos rojos lo suficiente como para que estos pacientes se vuelvan asintomáticos.

El equipo ha desarrollado un fármaco, denominado FTX-6058, que imita el efecto observado en los pacientes con persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal, tal como se ha demostrado en sistemas de ensayo de células derivadas de humanos y en modelos de ratón.

El fármaco se une a una proteína del interior de las células madre de la médula ósea destinadas a convertirse en glóbulos rojos maduros y restablece su expresión de hemoglobina fetal.

"Lo más importante es que el FTX-6058 regula la hemoglobina fetal en todos los glóbulos rojos, una distribución pancelular --ha señalado Efremov--. Si algunos glóbulos rojos no lo expresaran, podrían seguir enfermando y provocar los síntomas de la enfermedad". Fulcrum inició el año pasado un ensayo de seguridad de fase 1 en voluntarios adultos sanos, después de que los experimentos preclínicos mostraran un aumento de los niveles de hemoglobina fetal en torno al 25-30%.

"Lo que distingue a FTX-6058 es que nos dirigimos a la causa fundamental de la anemia falciforme --afirma Moxham--. Otros fármacos aprobados en este espacio, en particular desde 2019, están tratando los síntomas de la enfermedad, ya sea la anemia o las crisis vaso-oclusivas".

Los experimentos preclínicos que comparan FTX-6058 con otro refuerzo de la hemoglobina fetal, la hidroxiurea, aprobada en la década de 1990, mostraron que el nuevo candidato a fármaco supera el tratamiento actual y, según Moxham, ofrece el potencial de una terapia transformadora.

El equipo está diseñando actualmente un ensayo clínico de fase 2 para personas que viven con la enfermedad de células falciformes que planean iniciar a finales de 2021.

También están caracterizando la molécula terapéutica, utilizando tecnologías genómicas y sistemas de ensayo celular adicionales para completar los detalles de su funcionamiento exacto. Además de la anemia de células falciformes, Fulcrum también está considerando una estrategia clínica para explorar el uso de FTX-6058 en personas con beta-talasemia, un trastorno sanguíneo en el que se reduce la producción de hemoglobina.