Del “intocable” al editable: KRAS, el gen que actúa de interruptor de células cancerígenas y que han conseguido modificar

Un equipo multidisciplinar del Grupo de Genómica e Investigación Oncológica (GENyO) —centro mixto de la Universidad de Granada y la Junta de Andalucía— ha desarrollado una estrategia de edición genética capaz de eliminar directamente del ADN tumoral las mutaciones más frecuentes del gen KRAS, uno de los grandes impulsores del cáncer de pulmón. 

Probada con éxito en modelos celulares, organoides derivados de pacientes y ratones, la aproximación ha mostrado mayor eficacia que los fármacos dirigidos disponibles, abriendo la puerta a una nueva generación de terapias de precisión.  

 KRAS, el “interruptor” que se atascó en modo ON  

KRAS actúa como un interruptor molecular que indica a las células cuándo crecer y dividirse. Cuando su secuencia se altera, ese interruptor puede quedarse atascado, provocando proliferación descontrolada y tumores especialmente agresivos. En España, el cáncer de pulmón suma cada año alrededor de 30.000 nuevos diagnósticos y mantiene una supervivencia a cinco años cercana al 20%, lastrada por el diagnóstico tardío y la resistencia a tratamientos. En ese contexto, KRAS se ha considerado durante décadas un objetivo “intocable”. 

El punto de inflexión llegó en 2021 con el primer inhibidor específico para KRAS G12C, un avance histórico que, sin embargo, no resuelve el problema de fondo: no todos los pacientes responden y, entre quienes sí lo hacen, la resistencia acostumbra a emergir en pocos meses.

El grupo liderado por Pedro P. Medina, profesor de la Universidad de Granada e investigador principal en GENyO, ha optado por cambiar las reglas del juego: en lugar de bloquear la proteína ya fabricada por la célula, la nueva estrategia ataca la mutación en su origen, dentro del ADN. Con ello, la célula tumoral pierde la base que alimenta su crecimiento. 

La herramienta desarrollada emplea guías moleculares diseñadas para reconocer con extrema precisión las variantes mutadas de KRAS y actuar únicamente sobre las copias defectuosas, preservando las sanas. El núcleo tecnológico —una plataforma de edición genética de alta precisión— incorpora mecanismos para minimizar los cortes fuera de objetivo y reducir errores que podrían comprometer genes no diana.

Validación rigurosa: de la placa al animal vivo  

La aproximación se ha puesto a prueba de manera escalonada. Primero, en cultivos bidimensionales y tridimensionales (esferoides) se comprobó que la edición silencia eficazmente las mutaciones y reduce la viabilidad tumoral. Después, el equipo avanzó hacia organoides derivados de pacientes, “minitumores” que recrean con fidelidad rasgos clave del cáncer real, donde la estrategia demostró especificidad y potencia. 

El paso decisivo llegó con los modelos murinos: en ratones portadores de tumores con mutaciones de KRAS, la intervención frenó el crecimiento de manera superior a la alcanzada con fármacos dirigidos, consolidando la prueba de concepto en un sistema in vivo. Aunque se trata de investigación preclínica, los resultados marcan un salto cualitativo frente a los enfoques tradicionales.

La principal ventaja conceptual de esta estrategia es que no persigue neutralizar un producto tumoral después de su síntesis, sino corregir la secuencia que lo origina. En términos prácticos, eso podría traducirse en respuestas más profundas y duraderas, especialmente en pacientes donde los fármacos actuales no funcionan o pierden eficacia. 

El trabajo —coordinado por Pedro P. Medina y desarrollado por un equipo multidisciplinar de GENyO— eleva el listón de la medicina de precisión en cáncer de pulmón y refuerza el papel de la investigación traslacional hecha desde España, conectando biología molecular, ingeniería genética y oncología clínica.

Un paso adelante, con cautela responsable  

Pese al entusiasmo que suscitan los datos, los investigadores subrayan que estamos ante una fase preclínica y que la traslación a ensayos en humanos exige tiempo, regulación y evidencia adicional. Aun así, el enfoque ofrece una vía sólida para replantear cómo tratamos los tumores impulsados por KRAS: atacando la raíz genética con precisión programable y máximo respeto por el tejido sano. 

Conclusión: si estas promesas se confirman en ensayos clínicos, la edición genética dirigida de KRAS podría inaugurar una nueva etapa en el tratamiento del cáncer de pulmón, complementando —y en algunos casos superando— a las terapias dirigidas actuales, con el paciente y la durabilidad de la respuesta en el centro de la estrategia terapéutica.