Investigadores de la Universidad de California en San Diego han descubierto que un solo tratamiento para inhibir un gen llamado PTB en ratones convierte los astrocitos nativos, células de soporte cerebral, en neuronas que producen el neurotransmisor dopamina. Como resultado, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los ratones desaparecen, según publican en la revista 'Nature'.

El investigador Xiang-Dong Fu durante mucho tiempo ha estudiado la biología básica del ARN, un primo genético del ADN, y las proteínas que lo unen. Pero un solo descubrimiento ha lanzado a Fu a un campo completamente nuevo: la neurociencia.

Durante décadas, Fu y su equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego estudiaron una proteína llamada PTB, que es bien conocida por unirse al ARN e influir en qué genes se activan o desactivan en una célula. Para estudiar el papel de una proteína como PTB, los científicos a menudo manipulan las células para reducir la cantidad de esa proteína, y luego observan para ver qué sucede.

Hace varios años, un investigador postdoctoral que trabajaba en el laboratorio de Fu estaba adoptando ese enfoque, utilizando una técnica llamada siRNA para silenciar el gen PTB en las células del tejido conectivo conocidas como fibroblastos. Pero es un proceso tedioso que debe realizarse una y otra vez. Se cansó de eso y convenció a Fu de que deberían usar una técnica diferente para crear una línea celular estable que careciera permanentemente de PTB.

Al principio, el postdocorado se quejó de eso también, porque hizo que las células crecieran muy lentamente. Pero luego notó algo extraño después de un par de semanas: quedaban muy pocos fibroblastos. Casi todo el plato estaba lleno de neuronas.

Así, de esta manera fortuita, el equipo descubrió que la inhibición o eliminación de un solo gen, el gen que codifica PTB, transforma varios tipos de células de ratón directamente en neuronas.

Más recientemente, Fu y Hao Qian, otro investigador postdoctoral en su laboratorio, dieron un gran paso adelante en la búsqueda, aplicándolo en lo que algún día podría ser un nuevo enfoque terapéutico para la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.

Solo un tratamiento para inhibir el PTB en ratones convirtió los astrocitos nativos, células de soporte en forma de estrella del cerebro, en neuronas que producen el neurotransmisor dopamina. Como resultado, los síntomas de la enfermedad de Parkinson de los ratones desaparecieron.

"Los investigadores de todo el mundo han intentado muchas formas de generar neuronas en el laboratorio, utilizando células madre y otros medios, para que podamos estudiarlas mejor, así como para usarlas para reemplazar las neuronas perdidas en enfermedades neurodegenerativas--señala Fu, profesor distinguido en el Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de la UC San Diego--. El hecho de que pudiéramos producir tantas neuronas de una manera relativamente fácil fue una gran sorpresa".

Una molécula similar a la dopamina

Hay varias formas diferentes de imitar la enfermedad de Parkinson en ratones. En este caso, los investigadores aplicaron una molécula similar a la dopamina para envenenar las neuronas que producen dopamina. Como resultado, los ratones pierden neuronas productoras de dopamina y desarrollan síntomas similares a la enfermedad de Parkinson, como deficiencias de movimiento.

Los investigadores desarrollaron un virus no infeccioso que porta una secuencia de oligonucleótidos antisentido, una pieza artificial de ADN diseñada para unir específicamente el ARN que codifica el PTB, lo que lo degrada, evitando que se traduzca en una proteína funcional y estimulante Desarrollo neuronal.

Los oligonucleótidos antisentido, también conocidos como drogas de diseño de ADN, son un enfoque probado para las enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares. El coautor del estudio, Don Cleveland, fue pionero en esta tecnología y ahora constituye la base de una terapia aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para la atrofia muscular espinal y varias otras terapias actualmente en ensayos clínicos.

Cleveland es presidente del Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer de San Diego.

Los investigadores administraron el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de PTB directamente al mesencéfalo del ratón, que es responsable de regular el control motor y los comportamientos de recompensa, y la parte del cerebro que generalmente pierde las neuronas productoras de dopamina en la enfermedad de Parkinson. Un grupo control de ratones recibió un tratamiento simulado con un virus vacío o una secuencia antisentido irrelevante.

En los ratones tratados, un pequeño subconjunto de astrocitos se convirtió en neuronas, aumentando el número de neuronas en aproximadamente un 30 por ciento. Los niveles de dopamina se restauraron a un nivel comparable al de los ratones normales. Además, las neuronas crecieron y enviaron sus procesos a otras partes del cerebro. No hubo cambios en los ratones de control.

Mediante dos medidas diferentes de movimiento y respuesta de las extremidades, los ratones tratados volvieron a la normalidad dentro de los tres meses posteriores a un solo tratamiento y permanecieron completamente libres de síntomas de la enfermedad de Parkinson por el resto de sus vidas. En contraste, los ratones control no mostraron mejoría.

"Me sorprendió lo que vi --admite el coautor del estudio William Mobley, profesor distinguido de Neurociencias en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego--. Esta nueva estrategia para tratar la neurodegeneración da la esperanza de que sea posible ayudar incluso a las personas con enfermedad avanzada".

¿Qué tiene PTB que hace que esto funcione?

"Esta proteína está presente en muchas células --señala Fu--. Pero a medida que las neuronas comienzan a desarrollarse a partir de sus precursores, desaparece naturalmente. Lo que descubrimos es que obligar a PTB a desaparecer es la única señal que una célula necesita para activar los genes necesarios para producir una neurona".

Por supuesto, los ratones no son personas, advierte. El modelo que utilizó el equipo no recapitula perfectamente todas las características esenciales de la enfermedad de Parkinson. Pero el estudio proporciona una prueba de concepto, añade Fu.

Luego, el equipo planea optimizar sus métodos y probar el enfoque en modelos de ratones que imitan la enfermedad de Parkinson a través de cambios genéticos. También han patentado el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de PTB para avanzar hacia las pruebas en humanos.

"Es mi sueño ver esto a través de ensayos clínicos, para probar este enfoque como un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, pero también para muchas otras enfermedades en las que se pierden las neuronas, como las enfermedades de Alzheimer y Huntington y los accidentes cerebrovasculares --señala Fu--. Y soñando aún más: ¿qué pasaría si pudiéramos apuntar a PTB para corregir defectos en otras partes del cerebro y tratar cosas como defectos cerebrales hereditarios? Tengo la intención de pasar el resto de mi carrera respondiendo estas preguntas".